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    喹諾酮類抗生素的免疫調節作用研究進展-續
    http://www.dzyan360.cn | 時間:2015-01-04 14:30:06 | 關注人次[] | 字體設置:
    3 對細胞介導的免疫的影響   在細菌感染過程中,B細胞和T細胞均受到細菌抗原的致敏。致敏T細胞不僅在抗體形成中起輔助B細胞的作用, 而且也具體地參與對細菌感染的細胞介導的免疫。這種免疫對防止胞內菌在體內的擴散起到重要作用。T細胞作為免疫效應細胞主要行使兩方面功能, 即作為T DTH介導DTH反應和作為TC細胞直接殺傷靶細胞。當特異的T細胞再次與相同的細菌抗原作用后, 可活化并釋放細胞因子, 細胞因子的作用是無特異性的, 可以介導免疫反應, 將對細菌抗原的應答能力轉移到未致敏的淋巴細胞, 起到放大作用。 3.1 對細胞因子的作用   細胞因子是由細胞分泌的能調節多種細胞生理功能的小分子多肽類物質的統稱。在很多情況下,多種免疫細胞間的相互作用是通過細胞因子介導的。根據細胞因子的特異性功能,可以將細胞因子分為四大類: (1)介導天然免疫的細胞因子。主要由感染因子誘導的單核/巨噬細胞產生的和刺激或抑制炎癥反應的細胞因子; (2)介導和調節特異性免疫的細胞因子。通過T淋巴細胞對特異性抗原的識別和應答中誘生并起到增強、聚集和限定炎癥反應的范圍; (3)刺激造血的細胞因子。由受刺激的淋巴細胞和其他細胞產生的幼稚白細胞的生長和分化的刺激因子; (4)其他細胞因子。近年來由于分子生物學和克隆技術的發展及應用,陸續發現了許多新的細胞因子, 其性質與生長、分化、免疫創傷愈合、胚胎發育、神經損傷修復和腫瘤發生發展有關。喹諾酮的免疫調節功能主要涉及前三類細胞因子: 第一類中的腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8,趨化因子之一),它們是啟動抗菌炎癥反應的關鍵細胞因子; 第二類中的白介素-2(IL-2)、干擾素-C(IFN-C),其功能是介導和調節特異性免疫; 第三類中的白介素-3(IL-3)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)等,作用是刺激骨髓祖細胞的分化。 3.1.1 TNF、IL-1、IL-6和趨化因子TNF、IL-1、IL-6和趨化因子又被稱為前炎癥細胞因子(pro-in-flammatory cytokine)。   TNF通過刺激血管內皮細胞表達粘附分子,使之易于粘附于白細胞,刺激單核吞噬細胞和其他細胞分泌趨化性細胞因子,引起白細胞在炎癥部位的聚集。此外,TNF-A激活炎性白細胞去殺滅微生物。應用TNF中和抗體的動物或TNF基因敲除的小鼠,對微生物引起的局部感染的控制能力大大降低;IL-1能刺激單核吞噬細胞和內皮細胞分泌趨化因子,刺激血管內皮細胞表達白細胞粘附分子;IL-6能刺激肝細胞分泌急性期蛋白;IL-8是趨化因子之一,對中性粒細胞有趨化作用。環丙沙星(40mg/kg,每日2次)給藥后24h、蘆氟沙星(50mg/kg,1日1次)給藥后24h、48h和72h對脆弱擬桿菌感染小鼠產生的TNF均有顯著性降低的作用,而不改變TH/TS比值。氟羅沙星100mg/L能增加無LPS誘導的IL-8的水平。曲伐沙星能抑制體外受LPS或脂磷壁酸(LTA)刺激的人外周血單核細胞(PBMCs)產生TNF、IL-1、IL-6和IL-8, PBMCs與活或死的細菌共同培養, 也有相同作用;體內實驗證實曲伐沙星能減少TNF和IL-6的產生。這些作用是通過下調細胞因子 mRNA轉錄來實現的,從而減少炎癥急性期反應。環丙沙星(0.3~10Lg/mL)能提高LPS刺激的小鼠巨噬細胞、人單核細胞和人巨噬細胞的IL-1水平,若無LPS,則不影響IL-1的產生。 3.1.2 IL-2和IFN-CIL-2   主要由T細胞或T細胞系產生,其生理功能是通過與靶細胞膜上的IL-2受體(IL-2R)特異性結合來介導的,主要作用于淋巴細胞上: (1)由激活的CD4+T細胞合成的IL-2的量是T細胞依賴的免疫應答的一個重要決定因素,IL-2也刺激其他細胞衍生的細胞因子的合成,如IFN-C和淋巴毒素的合成,如果合成的量不足可能引起抗原特異性T細胞的無反應性。 (2)刺激NK細胞生長并增強它的溶菌細胞功能,產生所謂的淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)。IL-2與其他細胞因子,如IL-12,可協同誘導 NK 細胞分泌 IFN- C。 ( 3)IL-2作用于人類B細胞,既可作為生長因子又是抗體合成的刺激物;IFN-C主要由活化的T細胞和NK細胞產生,也稱為型干擾素,主要作用有: (1)是單核吞噬細胞的潛在激活因子,直接誘發酶的合成,是巨噬細胞殺滅吞入的微生物, 與第二信號如LPS也許是與TNF一起, 促使巨噬細胞殺滅腫瘤細胞。 (2)增加MHC-類分子的表達,通過促進MHC-類限制的CD4+輔助T細胞的激活放大免疫應答的識別階段,在體內,IFN-C通過識別階段的作用,而增強細胞和體液免疫應答。 (3)直接促進T和B淋巴細胞的分化,是促進細胞溶解性T淋巴細胞成熟和促進B細胞分泌抗體的細胞因子之一。 (4)激活中性粒細胞,但作用不如TNF或淋巴毒素。 (5)是一種NK細胞強有力的激活因子。 (6)是血管內皮細胞的激活因子,促進CD4+T淋巴細胞粘附和使淋巴細胞通過形態學改變滲出血管,也增強TNF對內皮細胞的作用。許多研究證實環丙沙星可顯著促進IL-2的產生。環丙沙星、氧氟沙星和培氟沙星在5~10Lg/mL時可促進植物血凝素刺激的人單核細胞IL-2的產生。Riesbeck等比較研究了環丙沙星和CP-115,953(一種細胞毒氟喹諾酮)對IL-2、IFN水平及二者的mRNA的作用,發現環丙沙星在高濃度時比CP-115,953更能刺激IL-2的產生,對IFN的合成也有高水平的刺激作用,而CP-115,953在低濃度時,比環丙沙星更有效地誘導IL-2和IFN的合成。Riesbeck等發現環丙沙星能上調IL-2mRNA和蛋白質水平,但不縮短心臟移植小鼠的移植存活期。 3.1.3 IL-3和GM-CSFIL-3   又名多克隆刺激因子, 作用于大多數未成熟的骨髓祖細胞,并促進細胞擴大和分化成所有成熟型的細胞;M- CSF由激活的T細胞、單核吞噬細胞、血管內皮細胞和纖維母細胞產生,在外周組織,T細胞來源的GM- CSF主要功能是在免疫炎癥反應的部位GM-CSF可以介導血細胞生成作用。環丙沙星可能通過提高mRNA的轉錄水平,使IL-3和GM-CSF的產生增加。 3.2 對遲發型變態反應的作用   對胞內菌細胞免疫發生的同時,也有遲發型變態反應的產生,表現為對細菌的可溶性產物皮內注射后的炎癥反應。感染后的遲發型變態反應和抗細菌感染的細胞免疫之間的關系密切,兩者往往交織在一起,難以把它們截然分開。TDTH細胞在特異性抗原刺激和巨噬細胞的參與作用下,釋放淋巴因子,吸引、制動和活化巨噬細胞,活化的巨噬細胞能消滅和清除胞內菌。當機體的遲發型超敏反應(DTH)不能完全清除病原體,會形成慢性肉芽腫。慢性肉芽腫的形成,雖表明是機體的DTH不能完全清除病原體的結果,但它的形成仍具有一定的保護作用,因為它能限制病原體向其他部位擴散,所以有人認為慢性肉芽腫的形成是一種特殊的防御機理。DW-116(一種新氟喹諾酮)體內顯示能增加空斑形成細胞(PFC)數目和多克隆抗體滴度,增強小鼠DTH。 4 細胞內積累和攝取喹諾酮機制的研究   喹諾酮能滲透進入中性粒細胞并可以在細胞內積累, 意義有兩方面:一方面能提高殺胞內病原菌的能力,另一方面也可更便利地將藥物通過中性粒細胞在循環系統的游走而將其運輸到感染部位。喹諾酮胞內濃度與胞外濃度之比(C/E)一般在10左右,攝取的特點和機制的研究已越來越深入。環丙沙星的攝取快且依賴溫度,但不依賴pH,環丙沙星從細胞內排出也快。環丙沙星攝取快是因為提高了轉運的最大速率,這一途徑被蛋白激酶C的拮抗劑所阻斷;另外PMN的成熟與否與環丙沙星的攝取也有關系,無論靜止細胞還是被PMA活化的細胞,當其發育成熟后攝取能力也增加。曲伐沙星、左氧氟沙星和吉米沙星(Gemifloxacin)的攝取與環丙沙星相似,普盧利沙星的攝取動力學與環丙沙星也相類似,不同的是去除胞外普盧利沙星,胞內藥物幾乎不外排。司帕沙星的攝取受吞噬細菌的影響,吞噬調理過的流感嗜血菌后攝取率降低,但C/E仍可達5。Walter等研究了中性粒細胞對環丙沙星的運輸機制,發現有兩種途徑: 第一途徑為靜止的(quiesent)中性粒細胞; 第二途徑為PMA刺激活化的中性粒細胞,兩途徑轉運環丙沙星的異同點見表1,其它喹諾酮可能經上述一條或兩條途徑轉運。 表1 中性粒細胞轉運環丙沙星兩種途徑的比較 影響條件 細胞狀況 靜止 PMA 活化 pH 不敏感 8.2促進,6.2抑制 N-ethylmaleimide 不敏感 抑制 競爭性抑制物 腺嘌呤 陽離子, 中性氨基酸, 胱氨酸 一般抑制物 罌粟堿 Na+ 非依賴 非依賴 親和力 低 高 5 在免疫相關性疾病中的應用   機體患腫瘤后的一個特點就是免疫低下或免疫抑制,在這種情況下感染的發生難于治療,而且常常會危及生命。在其他原因引起免疫抑制的機體中,也存在類似情景。在這種情況下,選擇有提高免疫作用的抗生素顯得尤為重要。莫西沙星和環丙沙星可回復環磷酰胺引起的小鼠的免疫抑制。曲伐沙星與柔紅霉素合用治療腫瘤小鼠肺炎克雷伯氏菌感染,治愈率為91%。臨床證明培氟沙星800~1000mg/d,口服或靜注,3~20d,在77例免疫抑制患者中應用,對確證感染的患者治愈或顯著改善癥狀達81%,在不明原因發熱患者中治愈或顯著改善癥狀者達 74%。 6 結束語 Labor根據大量實驗研究結果,將有調節免疫功能作用的抗生素分為4類: (1)不改變宿主防御功能的抗生素,主要是大多數B-內酰胺類抗生素和氯霉素; (2)在體外或半體內有抑制免疫功能的抗生素,有四環素、利福平和氨基糖苷類抗生素; (3)與免疫系統有協同作用的抗生素,如大環內酯類、喹諾酮類抗生素,這些藥與免疫系統相配合,能在細胞內累積; (4)能增強正;蛎庖叩拖禄颊叩拿庖吖δ艿目股,主要是少數B-內酰胺類抗生素,如頭孢地秦。隨著對抗生素的免疫調節作用研究的不斷深入,目前抗感染治療不僅要考慮抗生素對某一特定的細菌的敏感性、抗菌強度,還應考慮抗生素的體內藥效與免疫調節作用的關系;同時,抗生素的應用也不僅僅限于感染的治療,將來還有可能發展到免疫系統疾病的治療。因而,抗生素的免疫調節作用將是今后研究的一個重要領域,將使抗生素的臨床應用更為合理、有效和廣泛。
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